Un dispositivo I2C ignorará silenciosamente todo lo que suceda en el bus hasta que vea un borde descendente en SDA mientras SCK es alto, seguido de ocho ciclos de SCK bajo-alto-bajo durante los cuales SDA nunca cambia mientras SCK es alto, y donde SDA cambia el estado en ciertas transiciones mientras SCK es bajo. Por lo tanto, un dispositivo I2C puede compartir de forma segura un bus con dispositivos que utilizan algún otro protocolo si se puede garantizar que la secuencia de eventos anterior nunca ocurrirá, excepto cuando se intenta hablar con el dispositivo I2C.
Sería posible (y nada difícil) tener una implementación SPI de software "bit-bang" que garantice que la secuencia de eventos anterior nunca ocurra. Sin embargo, las implementaciones de SPI de hardware a menudo no permitirán tal garantía. Típicamente, la salida de datos por diseño cambiará ya sea al mismo tiempo que aumenta el reloj, o al mismo tiempo que cae el reloj. Si el cable de datos cambiara constantemente el estado después del borde ascendente del cable del reloj o antes del borde descendente del mismo, no habría posibilidad de que los datos SPI se confundan con una secuencia de inicio y direccionamiento I2C. Sin embargo, si las señales cambian al mismo tiempo, sería posible que un dispositivo I2C viera que algunas transiciones ocurren antes del borde del reloj y otras que suceden después, de tal manera que se interpreten como una secuencia de direcciones I2C.